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DNA甲基化異常是驅動癌癥發生發展的重要表觀遺傳修飾之一。幾乎所有的人體腫瘤中都存在來自腫瘤相關基因的異常甲基化。因此，DNA甲基化異常是癌癥發生進展的一種警示性生物標志物。而當癌細胞及其他人體細胞凋亡時，其DNA會進入血液，也就是cfDNA。

近日，發表在《Cancer Cell》上的一篇文章對比了10種針對cfDNA的測序分析技術在腫瘤早篩中的臨床研究結果，顯示cfDNA甲基化是預測癌癥信號來源最佳標志物。

文章標題為：Evaluation of cell-free DNA approaches for multi-cancer early detection。

研究由美國生物科技公司GRAIL Arash Jamshidi教授課題組進行并發布。

這也是目前最大規模的cfDNA方法全基因組綜合比較，研究評估了基于cfDNA的多癌早期檢測（MCED）測試的幾種方法，通過基于循環腫瘤等位基因分數（cTAF）定義臨床檢測限值（LOD），從而實現性能比較。

人體各種組織的DNA會存在于血液和細胞外的其他體液中，也就是cfDNA。這一發現也讓許多基于血液的cfDNA檢測得以發展來檢測基因組異常。如染色體拷貝數畸變用于非侵入性產前檢測或可操作的腫瘤來源突變用于靶向癌癥治療選擇。而腫瘤早期篩查也是基于血液的cfDNA一個關鍵應用方向。文章發布前，還沒有報道對cfDNA用于MCED檢測的各種基因組特征進行嚴格和系統的比較。

該研究在2800人（1628名癌癥患者和1172名非癌癥患者）的隊列中評估了多種潛在的基于血液的多癌種早篩方法，并隨機分配到獨立的訓練或驗證集。包括全基因組測序、全基因組甲基化測序和靶向測序，包括甲基化、體細胞拷貝數改變、體細胞突變，以及一個只包含臨床特征分類器。

評估標準包括靈敏度（正確識別腫瘤患者）、特異性（定義為98%，不讓假陽性結果給人群帶來負擔）和癌癥信號起源預測（測試預測檢測到的癌癥信號的解剖定位或起源細胞的能力）。

研究顯示，在被評估的分類器中，在特異性為98%時，使用全基因組甲基化的分類器具有最高的癌癥信號檢測靈敏度。訓練集和驗證集提供了大致一致的靈敏度結果。相比之下，只包含臨床特征的分類器表現較差(3%)。

并且正如預期的那樣，所有癌癥分類器的敏感性隨著臨床癌癥分期的增加而增加。

此外，在被評估的方法中，全基因組甲基化具有最佳的預測癌癥信號來源：WG甲基化癌癥信號來源分類器準確預測了75%(95/127)的癌癥樣本的癌癥信號來源，而SCNA和SNV-WBC分別準確預測了41%(52/127)和35%(44/127)的癌癥樣本的癌癥信號來源。WG甲基化預測癌癥信號來源的準確性明顯高于SCNA或SNV-WBC。

研究者基于循環腫瘤等位基因分數(cTAF;cfDNA中腫瘤特異性突變的相對數量的估計)，這與癌癥信號檢測性能密切相關，利用檢測極限(LOD)的概念并創建了臨床LOD測量。

單一MCED檢測的臨床LOD定義為檢測癌癥信號的概率至少為50%且保持98%特異性的cTAF(臨床LOD不應與分析LOD混淆，分析LOD通常表示特定分析物的最低濃度，在稀釋系列中使用已知重復可以在95%的時間內檢測到)。臨床LOD反映了彼此相對的敏感性表現。與癌癥信號檢測分類器的敏感性結果相似，WG甲基化、SNV-WBC和泛特征分類器提供了最低的臨床LOD，但彼此之間沒有顯著差異。SNV分類器需要去除CH背景，以匹配WG甲基化分類器的LOD性能。研究中臨床LOD最低的是SCNAWBC分類器，其次是片段長度分類器。

在這項研究中，跨分類器敏感性、臨床LOD和腫瘤信號來源預測，WG甲基化是最有希望的整體選擇！部分原因可能是因為它是整個基因組的普遍信號(≈3000萬個CpGs)。此外，甲基化模式沿每個片段包含一個強大的腫瘤特異性信號，可以很容易地識別高于正常的基因組背景變異，這可能使甲基化信號檢測比其他特征的癌癥基因組檢測有較低的cTAF水平。基于ctDNA中的甲基化因此能夠以99.5%的特異性檢測50多種癌癥的共同癌癥信號，并通過可操作性的抽血來準確預測癌癥起源位置。

目前研究的參與者目前正在接受長期隨訪，研究者會進一步明確他們是否患癌。同時其他還有一些正在進行的研究，包括一項介入性研究，目前正在研究無癥狀人群的MCED測試表現(NCT04241796, NCT03085888, NCT03934866)。目前該篩查方式敏感性評估為98%的特異性，臨床上篩查人群首選更高的特異性。在隨后的CCGA亞研究中，特異性會達到>99%的敏感性甚至更高。目前，該分類器已形成一個基于甲基化的檢測產品：Galleri? MCED，并且被選入《時代周刊》2022年度最佳發明榜單。

GRAIL的首席執行官Bob Ragusa表示：“早期癌癥檢測十分重要，因為能夠極大地改變癌癥患者的生活”。