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NTRK1/2/3基因編碼TRKA/B/C蛋白，在神經系統發育中起重要作用。NTRK基因融合變異導致TRK融合蛋白產生將會激活MAPK和PI3K信號通路并驅使腫瘤增殖、存活、侵襲和血管生成。

第一個TRK融合蛋白于1982年在結直腸腺癌細胞系中被發現。隨后，在其他多種腫瘤類型中也相繼發現了NTRK1-3基因融合，這一發現燃起了藥企開發泛瘤種TRK蛋白抑制劑的熱情。其中，最為出名的當屬拉羅替尼（拜耳）和恩曲替尼（羅氏），分別于2018年11月和2019年8月獲FDA批準上市，并于2022年4月和2022年7月獲NMPA附條件批準上市，讓跨瘤種的精準治療成為現實。

這種藥物獲批上市的一個重大進步是出現了“pan-tumor”（泛瘤種）或“tumor-agnostic”（腫瘤不可知）療法，只要NTRK基因融合便可接受TRK抑制劑的靶向治療，而不管腫瘤的物理起源部位如何。同時，醫療衛生系統在整合這些治療方面面臨著重大挑戰，主要是因為不確定的患病率和確定合格患者的最佳檢測方法。

2023年3月13日，《Nature》子刊《Scientific Reports》發表了迄今為止最全面的泛瘤種NTRK1/2/3基因融合患病率系統綜述，以期為公共醫療衛生系統挑戰提供信息，即如何篩選實體瘤人群的NTRK基因融合，并預測可能符合TRK抑制劑治療條件的患者比例。同時，該研究支持對晚期癌癥患者進行廣泛的NGS檢測，理想情況下是DNA+RNA組合檢測！

該研究團隊共納入160項研究（2011-2021），對15種泛癌和429種特定癌癥類型（63種兒童癌癥）進行了系統評價，同時在PROSPERO進行注冊，并遵循系統評價和Meta薈萃分析優先條目（PRISMA）。

研究概況

經過文獻篩選后共有160項研究被納入系統評價。NTRK基因融合研究大多數從2019年（62%）開始發表，31%的研究（n=51）來自美國，其次是中國和國際研究（均為14%），并且69%（n=114）的研究至少進行了一次DNA和/或RNA分析。

研究團隊對15種泛癌和429種特定癌癥類型（63種兒童癌癥）進行了系統評價。其中，肺癌、兒童癌癥、結直腸癌和甲狀腺癌是分析最多的癌癥類型，分別有36、24、19 和19項研究，占所有納入研究的61%。

研究結果

（1）泛瘤種中，成人或混合年齡組的NTRK基因融合患病率都低于1%，范圍為0.03%~0.7%；兒童組的NTRK基因融合患病率相較成人來說比例更高，范圍為0.44%~3.33%。使用RNA-NGS或WGS檢測方法的NTRK基因融合檢出率更高，使用DNA-NGS、ctDNA或IHC檢測方法的檢出率相對來說較低。

（2）NTRK1、NTRK2和NTRK3基因融合的相對比例在泛瘤種中有所不同，但NTRK3基因融合通常是最常見的。NTRK2基因融合率低可能是由于與NTRK1相比，難以識別NTRK2的融合斷點，特別是使用DNA-NGS panel檢測。

（3）結直腸癌、非小細胞肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌等主要癌癥類型的NTRK基因融合發生率較低，范圍在0.10~0.25%之間，證實了廣泛未選擇癌癥人群中NTRK基因融合的罕見性。甲狀腺癌和肉瘤的發病率更高，但仍然很少見，約為1%。在驅動基因陰性肺癌和MSI-H/dMMR結直腸癌中，NTRK基因融合更常見，并且在兩種癌癥靶向治療耐藥后的患者中發生率也相對較高。綜合而言，盡管NTRK基因融合很罕見，但證據支持廣泛的癌癥類型可能以非常低的頻率存在NTRK基因融合，臨床應予以重視。

（4）該研究團隊對綜合分析的結果進行了進一步的驗證，對常見癌癥類型的NTRK基因融合發生率與先前的薈萃分析和Foundation Medicine隊列進行了對比分析，證明了這些廣泛癌癥群體NTRK基因融合的一致性。

（5）從患者角度來看，NGS檢測是首選，最好是在新鮮組織樣本上進行；如果NGS檢測可及性不夠，NTRK FISH或pan-TRK IHC可作為診斷使用，前提是有足夠的組織樣本可使用，適用于所有的實體腫瘤。

（6）支持對晚期癌癥患者進行廣泛的NGS檢測（理想情況下是DNA+RNA的組合平臺檢測），該檢測具有更大的檢測范圍具備檢測NTRK基因融合類型的能力，而且還具有檢測其他可靶向和潛在罕見融合和突變的能力。

綜合而言，這篇綜述提供了迄今為止文獻中關于實體瘤中NTRK基因融合流行的全面證據。盡管罕見，但NTRK基因融合的癌癥類型范圍廣泛，詳細和準確的流行病學數據對于支持有效識別和治療這些罕見但可靶向的泛瘤種生物標志物患者的衛生服務至關重要。